Đau và dẫn truyền đau

Chuyển đổi tín hiệu (Transduction)

Hình 2. Cơ chế của chuyển đổi tín hiệu. Sự chuyển là sự thay đổi một kích thích nhận cảm thành 1 tín hiệu điện để có thể truyền đi. Cơ chế chung là kích thích sẽ kích hoạt các kênh ion thông qua các kênh chuyển đặc hiệu (ví dụ, TRP). Các kênh ion mở ra sẽ dẫn tới dòng ion dịch chuyển, khử cực màng tế bào và tạo tín hiệu nhận cảm.

Dẫn truyền điện thế (Conduction)

Sau đây là mô tả về các sự kiện điện xảy ra trong dây thần kinh trong quá trình dẫn truyền xung động. Một dây thần kinh sở hữu một điện thế nghỉ (Hình 1.7, bước 1). Đây là một điện thế âm: -70 mV tồn tại trên màng thần kinh, được tạo ra bởi nồng độ khác nhau của các ion ở hai bên màng (Bảng 1.2). Bên trong của dây thần kinh là âm so với bên ngoài.

Bước 1

Một kích thích kích thích dây thần kinh, dẫn đến chuỗi sự kiện sau:

1. Một giai đoạn đầu của quá trình khử cực chậm. Điện thế trong dây thần kinh trở nên ít âm hơn một chút (xem Hình 1.7, bước 1A).
2. Khi điện thế giảm xuống mức tới hạn, một giai đoạn khử cực cực kỳ nhanh chóng xảy ra. Đây được gọi là ngưỡng tiềm năng, hoặc ngưỡng kích hoạt (xem Hình 1.7, bước 1B).
3. Giai đoạn khử cực nhanh này dẫn đến sự đảo ngược điện thế qua màng thần kinh (xem Hình 1.7, bước 1C). Bên trong của dây thần kinh bây giờ có điện tích dương so với bên ngoài. Điện thế +40 mV tồn tại bên trong tế bào thần kinh.

Bước 2

Sau các bước khử cực này, sự tái phân cực xảy ra (Hình 1.7, bước 2). Điện thế dần dần trở nên âm hơn bên trong tế bào thần kinh so với bên ngoài cho đến khi điện thế nghỉ ban đầu là −70 mV lại đạt được. Toàn bộ quá trình (bước 1 và 2) cần 1 mili giây: khử cực (bước 1) mất 0,3 mili giây; tái phân cực (bước 2) mất 0,7 mili giây.

P/s:

1. Để tìm hiểu cụ thể và dễ hiểu hơn về cơ chế dẫn điện thế, mời các bạn xem video trên youtube (mục 9, phần "Nguồn").
2. Do cơ chế của thuốc tê chỉ tác động đến phần dẫn truyền này nên mình không đi sâu vào các con đường truyền (transmission) và điều biến (modulation).

Cơ chế của thuốc tê

Tác dụng

Tác dụng chính của thuốc gây tê trong việc chặn một dẫn truyền là làm giảm tính thấm của các kênh ion đối với natri (Na+). Thuốc gây tê ức chế chọn lọc độ thẩm thấu đối với natri, giá trị của nó thường lớn hơn khoảng 5 đến 6 lần so với mức tối thiểu cần thiết để dẫn truyền xung động. Thuốc gây tê làm giảm cả tốc độ tăng của điện thế động và vận tốc dẫn truyền của nó. Thuốc gây tê làm giảm độ dẫn điện kali (K+) qua màng thần kinh rất nhẹ, hầu như không đáng kể.

Cơ chế mà các ion natri xâm nhập vào sợi trục của dây thần kinh, tạo ra điện thế hoạt động, bị thay đổi bởi thuốc gây tê tại chỗ. Màng thần kinh vẫn ở trạng thái phân cực vì các chuyển động ion chịu trách nhiệm về điện thế động không hoạt động. Bởi vì điện thế của màng không thay đổi, dòng điện cục bộ không phát triển và cơ chế truyền xung động bị đình trệ. Một xung động đến một đoạn dây thần kinh bị chặn sẽ bị dừng lại vì nó không thể giải phóng năng lượng cần thiết cho sự lan truyền tiếp tục của nó. Chặn dây thần kinh được tạo ra bởi thuốc gây tê được gọi là chặn dây thần kinh không phân cực.

Khi được điều chế trong phòng thí nghiệm, thuốc gây tê là các hợp chất base hòa tan kém trong nước và không ổn định khi tiếp xúc với không khí. Giá trị pKa của chúng nằm trong khoảng từ 7,5 đến 10. Ở dạng này, chúng có rất ít hoặc không có giá trị lâm sàng. Tuy nhiên, bởi vì chúng có tính bazơ yếu, chúng dễ dàng kết hợp với axit để tạo thành muối, ở dạng này, chúng khá hòa tan trong nước và tương đối ổn định. Thuốc gây tê tại chỗ dùng để tiêm được phân phối dưới dạng muối axit, phổ biến nhất là muối hydrochloride (ví dụ, lidocaine hydrochloride, articaine hydrochloride), được hòa tan trong nước hoặc nước muối vô trùng.

Ai cũng biết rằng độ pH của dung dịch gây tê (cũng như độ pH của mô mà nó được tiêm vào) ảnh hưởng rất nhiều đến hoạt động chặn dẫn truyền. Axit hóa mô làm giảm hiệu quả gây tê. Gây tê không đủ thường xuyên xảy ra khi tiêm thuốc gây tê vào các vùng bị viêm hoặc nhiễm trùng. Quá trình viêm tạo ra các sản phẩm có tính axit: pH của mô bình thường là 7,4; Độ pH của vùng bị viêm là 5 đến 6.

Mặc dù có sự thay đổi rất lớn về độ pH của chất lỏng ngoại bào, độ pH bên trong dây thần kinh vẫn ổn định. Do đó, hoạt động bình thường của dây thần kinh bị ảnh hưởng rất ít bởi những thay đổi của môi trường ngoại bào. Tuy nhiên, khả năng ngăn chặn các xung thần kinh của thuốc gây tê tại chỗ bị thay đổi sâu sắc do sự thay đổi của pH ngoại bào.

Sự phân bố thuốc tê

Như đã thảo luận, thuốc gây tê tại chỗ có sẵn dưới dạng muối axit (thường là hydrochloride) để sử dụng trong lâm sàng. Muối axit của thuốc gây tê, cả tan trong nước và ổn định, được hòa tan trong nước hoặc nước muối vô trùng. Trong dung dịch này, nó tồn tại đồng thời dưới dạng phân tử không tích điện (RN), còn được gọi là bazơ, và dưới dạng phân tử tích điện dương (RNH+), được gọi là cation. Khi pH của dung dịch có tính axit, các ion hydro (H+) cũng có mặt.

RNH+ ⇌ RN + H+

Tỷ lệ tương đối của mỗi dạng ion trong dung dịch thay đổi theo độ pH của dung dịch hoặc các mô xung quanh. Khi có nồng độ ion hydro cao (pH thấp), cân bằng dịch chuyển sang trái và hầu hết dung dịch gây tê tại chỗ tồn tại ở dạng cation:

RNH+ <- RN + H+

Khi nồng độ ion hydro giảm (pH cao hơn), cân bằng chuyển dịch về dạng bazơ tự do:

RNH+ -> RN + H+

Tỷ lệ tương đối của các dạng ion cũng phụ thuộc vào pKa, hoặc hằng số phân ly, của thuốc gây tê cụ thể. PKa là thước đo ái lực của phân tử đối với các ion hydro (H+). Khi pH của dung dịch có giá trị bằng pKa của thuốc tê thì đúng 50% dược chất tồn tại ở dạng RNH+ và 50% ở dạng RN. Phần trăm thuốc tồn tại ở một trong hai dạng có thể được xác định từ phương trình Henderson-Hasselbalch (Hình 1.18).

Tác động lên màng thần kinh

Hai yếu tố liên quan đến hoạt động của thuốc gây tê là (1) sự khuếch tán của thuốc qua vỏ bọc thần kinh và (2) liên kết tại vị trí thụ thể trong kênh ion. Dạng base tự do không tích điện, hòa tan trong lipid (RN) của thuốc tê chịu trách nhiệm khuếch tán qua vỏ bọc thần kinh.

Quá trình này được giải thích trong ví dụ sau:

1. Một nghìn phân tử của thuốc gây tê tại chỗ với pKa là 7,9 được tiêm vào các mô bên ngoài dây thần kinh. Độ pH của mô là bình thường (7,4) (Hình 1.19).
2. Từ phương trình Henderson-Hasselbalch, có thể xác định rằng ở pH mô bình thường, 75% phân tử gây tê tại chỗ có ở dạng cation (RNH+) và 25% ở dạng bazơ tự do (RN).
3. Theo lý thuyết, tất cả 250 phân tử RN ưa béo sẽ khuếch tán qua vỏ bọc thần kinh để đến bên trong (sợi trục) của nơron.
4. Khi điều này xảy ra, trạng thái cân bằng ngoại bào RNH+ ⇌ RN đã bị phá vỡ do chuyển các dạng bazơ tự do vào tế bào thần kinh. 750 phân tử RNH+ ngoại bào còn lại bây giờ sẽ hiệu chỉnh lại theo độ pH của mô và pKa của thuốc: RNH+ (570) ⇌ RN (180) + H+
5. 180 phân tử RN ưa béo mới được tạo ra khuếch tán vào tế bào, bắt đầu lại toàn bộ quá trình (bước 4). Về mặt lý thuyết, điều này sẽ tiếp tục cho đến khi tất cả các phân tử gây tê tại chỗ khuếch tán vào sợi trục.
6. Tuy nhiên, thực tế có phần khác nhau. Không phải tất cả các phân tử gây tê đều sẽ đi đến bên trong dây thần kinh, vì quá trình khuếch tán (thuốc sẽ khuếch tán theo mô hình ba chiều, không chỉ về phía dây thần kinh), và vì một số sẽ được hấp thụ vào mạch máu (ví dụ:, mao mạch) và các mô ngoại bào tại vị trí tiêm.
7. Sau khi xâm nhập vào vỏ bọc thần kinh và xâm nhập vào sợi trục bởi dạng RN ưa béo của thuốc tê, quá trình tái hiệu chỉnh xảy ra bên trong dây thần kinh, vì thuốc gây tê tại chỗ không thể chỉ tồn tại ở dạng RN ở pH nội bào là 7,4. Bảy mươi lăm phần trăm các phân tử RN hiện diện trong sợi trục chuyển về dạng RNH+; 25% phân tử còn lại ở dạng RN chưa tích điện.
8. Ở trong sợi trục, các ion RNH+ đi vào kênh natri, gắn vào vị trí thụ thể kênh, và cuối cùng chịu trách nhiệm cho việc phong tỏa dẫn truyền.

Khả năng khuếch tán của thuốc gây tê qua các mô xung quanh dây thần kinh có ý nghĩa quan trọng, bởi vì trong các tình huống lâm sàng, thuốc gây tê tại chỗ không thể được đưa trực tiếp vào màng thần kinh như trong phòng thí nghiệm. Các dung dịch gây tê có khả năng khuếch tán qua mô mềm tốt hơn mang lại lợi thế trong thực hành lâm sàng.

Thuốc gây tê tại chỗ có pKa cao có rất ít phân tử có sẵn ở dạng RN ở độ pH của mô là 7,4. Khởi phát gây tê của thuốc này chậm vì quá ít phân tử base có sẵn để khuếch tán qua màng thần kinh (ví dụ, procaine, với pKa là 9,1). Tỷ lệ bắt đầu gây tê liên quan đến pKa của thuốc tê tại chỗ (xem Bảng 1.4). Thuốc gây tê tại chỗ có pKa thấp hơn (ví dụ, lidocain, pKa 7,7) có số lượng lớn hơn các phân tử gốc tự do ưa béo để khuếch tán qua vỏ bọc thần kinh; tuy nhiên, tác dụng gây tê của thuốc này không đầy đủ vì ở pH nội bào 7,4 chỉ có một số lượng rất nhỏ các phân tử bazơ phân ly trở lại dạng cation cần thiết để liên kết tại vị trí thụ thể.

Trong các tình huống lâm sàng thực tế với các thuốc gây tê tại chỗ hiện có, chính độ pH của dịch ngoại bào sẽ xác định mức độ dễ dàng mà thuốc tê tại chỗ di chuyển từ vị trí sử dụng thuốc vào sợi trục của tế bào thần kinh. Sự khác biệt về pH ngoại bào và nội bào có ý nghĩa rất lớn trong việc kiểm soát cơn đau khi bị viêm hoặc nhiễm trùng. Ảnh hưởng của việc giảm pH mô đối với tác dụng của thuốc gây tê tại chỗ được mô tả trong Hình 1.20.

Điều này có thể được so sánh với ví dụ trong Hình 1.19, liên quan đến độ pH bình thường của mô:

1. Khoảng 1000 phân tử chất gây tê tại chỗ với pKa là 7,9 được lắng đọng bên ngoài dây thần kinh. Mô bị viêm và nhiễm trùng và có độ pH là 6.
2. Ở pH mô này, khoảng 99% các phân tử gây tê tại chỗ hiện diện ở dạng cation tích điện (RNH+), với khoảng 1% ở dạng gốc tự do ưa béo (RN).
3. Khoảng 10 phân tử RN khuếch tán qua vỏ bọc thần kinh để đến bên trong tế bào (trái ngược với 250 phân tử RN trong ví dụ khỏe mạnh). Độ pH của bên trong tế bào thần kinh vẫn bình thường (ví dụ: 7,4).
4. Việc phong tỏa đầy đủ dây thần kinh khó đạt được hơn ở các mô bị viêm hoặc bị nhiễm trùng vì số lượng tương đối nhỏ các phân tử RN có thể đi qua vỏ bọc dây thần kinh và sự hấp thụ gia tăng của các phân tử gây tê còn lại vào các mạch máu bị giãn ở vùng này. Tình trạng này thường thấy nhất trong lĩnh vực nội nha.

Sự phân bố thuốc tê

Hầu hết các dung dịch thuốc gây tê tại chỗ trên thị trường không có chất co mạch đều có độ pH từ 5,5 đến 7. Khi chúng được tiêm vào mô, khả năng đệm rất lớn của dịch mô sẽ trả lại độ pH tại chỗ tiêm về mức bình thường là 7,4. Các dung dịch gây tê tại chỗ có chứa chất co mạch (ví dụ: epinephrine) được nhà sản xuất axit hóa thông qua việc bổ sung natri (meta) bisulfit để làm chậm quá trình oxy hóa chất co mạch, do đó kéo dài thời gian hiệu quả của thuốc. Độ pH của thuốc gây tê tại chỗ chứa epinephrine có thể nằm trong khoảng từ 2,8 đến 5,5.

Quá trình oxy hóa nhanh chóng của thuốc co mạch có thể bị trì hoãn thông qua việc bổ sung các chất chống oxy hóa (natri bisulfit nồng độ từ 0,05% đến 0,1%). Sự có mặt của bisulfit làm giảm pH dung dịch xuống rất thấp (3,3 đến 5,5). Ngay cả trong tình huống này, khả năng đệm của các mô có xu hướng duy trì độ pH bình thường của mô; tuy nhiên, sau khi tiêm dung dịch pH 3,3 cần thời gian đệm lâu hơn. Trong thời gian này, thuốc gây tê tại chỗ không thể hoạt động hết hiệu quả, dẫn đến tác dụng lâm sàng chậm hơn của thuốc gây tê tại chỗ có chất co mạch so với các loại thuốc thông thường.

Thuốc tê bôi có hiệu quả lâm sàng trên cả sợi trục và đầu dây thần kinh tự do. Niêm mạc và da bị thương (ví dụ bỏng, trầy xước) thiếu sự bảo vệ của da nguyên vẹn, cho phép thuốc tê bôi được bôi tại chỗ khuếch tán qua chúng để đến các đầu dây thần kinh tự do.

Khả năng đệm của niêm mạc kém; do đó việc bôi thuốc tê tại chỗ có độ pH từ 5,5 đến 6,5 sẽ làm giảm độ pH của vùng cần gây tê xuống dưới mức bình thường và ít base gây tê tại chỗ được hình thành. Để nâng cao hiệu quả lâm sàng, thuốc tê bôi tại chỗ thường được sản xuất ở dạng đậm đặc hơn (5% hoặc 10% lidocain) hơn là dạng tiêm (2% lidocain). Việc tăng nồng độ sẽ cung cấp thêm các phân tử RN để khuếch tán và phân ly thành dạng cation hoạt động.

Một số thuốc gây tê tại chỗ (ví dụ, benzocain) không bị ion hóa trong dung dịch, và do đó hiệu quả gây tê của chúng không bị ảnh hưởng bởi độ pH. Do khả năng hòa tan trong nước kém của benzocain, sự hấp thụ của nó từ vị trí bôi thuốc là rất ít và hiếm khi gặp phải các phản ứng toàn thân.

Động học của thời gian khởi phát gây tê tại chỗ và thời gian tác dụng

Hình 1.21. (A) Các thành phần của dây thần kinh ngoại biên. (B) Quá trình dung dịch gây tê khuếch tán từ vùng gây tê vào trong cùng của sợi thần kinh.

Một dây thần kinh ngoại vi bao gồm hàng trăm đến hàng nghìn sợi trục được bọc chặt. Các sợi thần kinh riêng lẻ được bao phủ bởi endoneurium. Sau đó, perineurium liên kết các sợi thần kinh này với nhau thành các bó gọi là fasciculi. Mỗi fasciculus chứa từ 500 đến 1000 sợi thần kinh riêng lẻ.

Độ dày của perineurium thay đổi theo đường kính của fasciculus mà nó bao quanh. Perineurium càng dày thì tốc độ khuếch tán thuốc tê tại chỗ qua nó càng chậm. Lớp trong cùng của perineurium là perilemma (hàng rào chính đối với sự khuếch tán). Fasciculi được chứa trong một mạng lưới lỏng lẻo của mô liên kết được gọi là epineurium, nơi mà thuốc gây tê có thể dễ dàng khuếch tán qua.

Sự cảm ứng của thuốc tê

Sau khi đưa thuốc gây tê tại chỗ vào các mô mềm gần dây thần kinh, các phân tử sẽ di chuyển theo gradient nồng độ (khuếch tán). Tốc độ khuếch tán bị chi phối bởi gradient nồng độ: Nồng độ ban đầu càng lớn, sự khuếch tán càng nhanh và thời gian bắt đầu tác dụng càng nhanh.

Các dây thần kinh nằm phía ngoài của 1 fasiculi được gọi là mantle bundles (Hình 1.21A). Mantle bundles là những bó đầu tiên được tiếp xúc với nồng độ cao của thuốc và bị chặn hoàn toàn ngay sau khi tiêm. Các dây thần kinh nằm gần lõi gọi là core bundles. Các core bundles chỉ được tiếp xúc với thuốc tê sau nhiều thời gian trì hoãn và nồng độ thấp hơn do khoảng cách và sự khuếch tán.

Các sợi gần bề mặt fasiculi (sợi mantle) có xu hướng chi phối vùng gần hơn (ví dụ răng cối trong gây tê XOR dưới), trong khi các sợi trong core bundles chi phối các điểm ở xa hơn (ví dụ, răng cửa và răng nanh khi gây tê TK XOR dưới).

Chặn dẫn truyền

Sau khi lắng đọng chất gây tê, dung dịch sẽ khuếch tán ba chiều. Một phần đáng kể lượng thuốc cũng khuếch tán ra khỏi dây thần kinh và bị hấp thụ bởi mô không thần kinh, pha loãng bởi dịch kẽ, loại bỏ bởi mao mạch và bạch huyết, hoặc bị thủy phân bởi men. Tổng tác dụng của các yếu tố này là làm giảm nồng độ thuốc bên ngoài dây thần kinh, cho đến khi đạt được cân bằng nồng độ trong và ngoài dây thần kinh.

Lý tính và ảnh hưởng lâm sàng

Khả năng hòa tan trong lipid của thuốc gây tê tại chỗ có liên quan trực tiếp đến hiệu lực của nó (Bảng 1.7). Khả năng hòa tan trong lipid cao hơn cho phép chất gây tê thâm nhập vào màng thần kinh dễ dàng hơn, tạo ra sự phong tỏa dẫn truyền hiệu quả hơn ở nồng độ thấp hơn.

Mức độ liên kết protein của phân tử gây tê tại chỗ chịu trách nhiệm cho thời gian hoạt động của thuốc tê. Các thuốc có mức độ liên kết protein cao (như bupivacain) gắn chặt hơn vào thụ thể protein trong kênh natri và có thời gian hoạt động lâm sàng lâu hơn.

Hoạt động giãn mạch cũng ảnh hưởng đến hiệu lực và thời gian gây tê. Thuốc gây tê có đặc tính giãn mạch lớn (như procaine) làm tăng tưới máu tại chỗ tiêm, khiến thuốc bị hấp thụ vào mạch nhanh hơn, do đó thời gian gây tê ngắn hơn và giảm hiệu lực (Bảng 1.8).

Hết tê như thế nào

Sự suy giảm mức độ chặn dẫn truyền tuân theo mô hình khuếch tán ngược lại. Nồng độ thuốc bên ngoài dây thần kinh liên tục cạn kiệt, làm đảo ngược gradient nồng độ. Các phân tử gây tê bắt đầu khuếch tán từ trong ra ngoài.

Mantle bundles bắt đầu mất tác dụng gây tê sớm hơn nhiều so với core bundles. Do đó, các sợi thần kinh phục hồi cảm giác đầu tiên là những sợi ở lớp ngoài (vùng gần), và phục hồi cuối cùng là ở lõi trung tâm (vùng xa). Quá trình phục hồi chậm hơn khởi tê do thuốc phải được giải phóng từ liên kết protein.

Tiêm thêm thuốc gây tê tại chỗ

• Lặp lại hiệu ứng tê ngay lập tức: Khi tiêm lại, sự kết hợp giữa thuốc gây tê còn sót lại (trong sợi core) và thuốc mới lắng đọng (từ sợi mantle đi vào) dẫn đến việc bắt đầu gây tê sâu nhanh chóng với một lượng thuốc nhỏ hơn.
• Dung nạp thuốc nhanh (Tachyphylaxis): Đây là tình trạng tăng khả năng dung nạp với thuốc được dùng nhiều lần, đặc biệt nếu chức năng thần kinh đã hồi phục lại trước khi tiêm lại. Thời gian, cường độ của thuốc giảm đáng kể. Nguyên nhân có thể do: phù nề, xuất huyết tại chỗ, tăng natri máu, và đặc biệt là giảm độ pH của các mô do lần tiêm dung dịch axit trước đó. Độ pH giảm khiến ít phân tử base (RN) tự do được hình thành, làm giảm hiệu quả thuốc.

Nguồn tham khảo:

1. Malamed, S. F. (2020). Handbook of Local Anesthesia. Elsevier.
2. Ok, S.-H., Hong, J.-M., Lee, S. H., & Sohn, J.-T. (2018). Lipid emulsion for treating local anesthetic systemic toxicity. International Journal of Medical Sciences, 15(7), 713–722.
3. Liu, Y., Zhang, J., Yu, P., Niu, J., & Yu, S. (2021). Mechanisms and efficacy of intravenous lipid emulsion treatment for systemic toxicity from local anesthetics. Frontiers in Medicine, 8.
4. Argoff, C. (2011). Mechanisms of pain transmission and pharmacologic management. Current Medical Research and Opinion, 27(10), 2019–2031.
5. Pinho-Ribeiro, F. A., Verri, W. A., & Chiu, I. M. (2017). Nociceptor sensory neuron–immune interactions in pain and inflammation. Trends in Immunology, 38(1), 5–19.
6. McEntire, D. M., Kirkpatrick, D. R., Dueck, N. P., Kerfeld, M. J., Smith, T. A., Nelson, T. J., Reisbig, M. D., & Agrawal, D. K. (2016). Pain transduction: A pharmacologic perspective. Expert Review of Clinical Pharmacology, 9(8), 1069–1080.
7. YouTube. (2020). Inflammation – causes, symptoms, diagnosis, treatment, pathology.
8. YouTube. (2018). Tissue Injury & Repair.
9. YouTube. (2021). Sinh lý – Điện thế hoạt động tế bào thần kinh.
10. YouTube. (2018). Qúa mẫn tuýp 1 (Dị ứng).